Geneettisesti muunnellut ihmisen solut syövän hoitoon, valmiina ja potilaiden immuunijärjestelmälle vastustuskykyisinä? Tämä on amerikkalaisten tutkijoiden äskettäin kehittämä menetelmä, joka voi mullistaa syöpäpotilaiden hoidon.
CAR-NK-solujen (kimeeristen antigeenireseptorien – luonnollisten tappajasolujen) käyttö on syövän hoitostrategia, joka kehittyy tällä hetkellä nopeasti. Se tunnetaan nimellä henkilökohtainen immunoterapia.
Sen perustana on NK-lymfosyyttien – valkosolujen (immuunisolujen) ryhmän – geneettinen muuntaminen, joka tekee niistä todellisia ”kasvainten tappajia”.
Miten CAR-solut toimivat?
Periaate:
- Syöpäpotilaalta otetaan verinäyte NK-lymfosyyttien keräämiseksi.
- Nämä lymfosyytit on geneettisesti muunnettu siten, että ne pystyvät tuottamaanproteiineja, joita kutsutaan ”antigeenireseptoreiksi”kimeeriset” (CAR) ja jotka vaikuttavat tiettyihin proteiineihin, joita esiintyy kasvainsolujen pinnalla.
- Lisätään ”kostimulaatioelementtejä”, jotka mahdollistavat CAR-NK-solun aktivoitumisen ja syöpäsolun hyökkäyksen sen jälkeen, kun se on kiinnittynyt siihen.
- CAR-NK-soluja viljellään ja annetaan niiden lisääntyäkoeputkessa, kunnes niitä on riittävästi.
- Ne siirretään potilaalle.
Vallankumous syövän hoidon tutkimuksessa
Tätä lähestymistapaa käytetään myös lymfosyyttienT(CAR-T-solujen) kanssa, jotka ovat toinen immuunisolujen luokka. CAR-T-solut on jo hyväksytty syövän, kuten lymfooman taileukemian, hoitoon, kun taas CAR-NK-solut ovat vielä kehitteilläkliinisessä tutkimuksessa.
CAR-lähestymistapa on vallankumouksellinen syöpäpotilaiden hoidossa, koska se mahdollistaa kohdennetun syöpähoidon, jolla on vain vähän sivuvaikutuksia.
Siinä on kuitenkin vielä joitakin esteitä. Esimerkiksi valmisteluvaihe on suhteellisen pitkä (useita viikkoja), muokatut solut voivat tuhoutuaimmuunijärjestelmän toimesta ja lymfosyytit, jotka on otettu syöpäpotilailta, voivat olla vähemmän elinkelpoisia sairauden vuoksi, mikä aiheuttaa toisinaan ongelmia in vitro -lisäysvaiheessa.
Käyttövalmis, kestävämpi ja tehokkaampi kasvaimia vastaan
Uudessa tutkimuksessa, joka on julkaistu Nature Communications -lehdessä, amerikkalaiset tutkijat Massachusetts Institute of Technology (MIT) -yliopistosta ja Harvard Medical School -lääketieteellisestä yliopistosta selittävät, kuinka he onnistuivat kehittämään parannetun version CAR-NK-soluista.
Heidän mukaansa nämä solut voidaan antaa lääkäreiden toimesta hetidiagnoosin jälkeen, jolloin ne ohittavat valmisteluvaiheen ja ovat paljon vähemmän alttiita potilaan immuunijärjestelmän hyökkäyksille.
Tällainen lähestymistapa mahdollistaa ”yhden vaiheen CAR-NK-solujen luomisen, jotka pystyvät välttämään isäntäorganismissa olevien T-solujen ja muiden immuunisolujen hylkimisen. Lisäksi ne tappavat tehokkaammin syöpäsoluja ja ovat turvallisempia”, selittää Jianzheng Chen, biologian professori Massachusetts Institute of Technology -yliopistossa ja yksi tutkimuksen johtavista tekijöistä.
Tappokoneet, jotka estävät immuunijärjestelmän hyökkäykset
Tämän innovaation kehittämiseksi tutkijat käyttivät terveiden luovuttajien NK-soluja. Tavoitteena oli kasvattaa niitä suuria määriä ja pitää niitä saatavilla tarvittaessa. Hylkimisen välttämiseksi he muunsivat CAR-NK-soluja geneettisesti, jotta ne voisivat ”piiloutua” potilaan immuunijärjestelmältä.
Tätä varten he kehittivät menetelmän, joka takaa, että terveiden luovuttajien CAR-NK-lymfosyytit eivät ilmentäisi proteiineja, joita kutsutaanHLA-luokaksi 1 ja jotka ovat yleensä läsnä niiden pinnalla. Nämä ovat itse asiassamolekyylejä, jotka immuunijärjestelmä tunnistaa ”vieraiksi” ja jotka aiheuttavat vastaanottajan T-lymfosyyttien hyökkäyksen ja tuhoamisen.
Lymfosyyttien geneettisen muuntamisen yksinkertaistaminen
Helpottaakseen terveiltä luovuttajilta peräisin olevien NK-solujen muuntamista, tutkijat kokoivat kaikki muunnokset yhteenDNA:n fragmenttiin, jota kutsutaan ”rakennelmaksi”, mukaan lukien:
- TOsekoitettuCAR sitoutumaan syöpäsoluihin: tässä tapauksessa spesifiset reseptoriproteiinitCD-19 syöpäsolujen limfooma ;
- geenit, jotka aktivoivat syöpäsolujen tuhoamisen;
- geenit, jotka häiritsevät HLA-luokan 1 proteiinin synteesiä.
Sitten ne siirrettiin hiiriin, joiden immuunijärjestelmä oli samanlainen kuin meidän, ja joille oli istutettu lymfoomasyöpäsoluja.
Tehokkuuden parantaminen
Kolmen viikon kuluttua he pystyivät havaitsemaan, että CAR-NK-solut, joissa oli ”rakennettu” DNA-fragmentti, eivät vain pystyneet ohittamaan hiirten immuunijärjestelmää, vaan myös poistivat syövän lähes kokonaan.
Sen sijaan ”klassiset” CAR-NK-solut ja terveiden luovuttajien NK-solut, joihin ei ollut tehty geneettisiä muutoksia ja joita tutkijat istuttivat kahteen muuhun hiiriryhmään, joutuivat immuunijärjestelmän hyökkäyksen kohteeksi.
Kirsikkakakun päällä: näiden käyttövalmiiden solujen ansiosta ”syndroomasytokiinien vapautumisesta”, joka on immunoterapian klassinen sivuvaikutus ja joskus vaikeuttaa hoitoa, oli vähäisempi.
Tekijöiden mukaan tämä CAR-NK 2.0 -soluja hyödyntävä lähestymistapa voi, jos sen tehokkuus vahvistetaan ihmisillä, lopulta korvataterapian, jossa käytetään CAR-T-lymfosyyttejä, erityisesti niiden paremman turvallisuusprofiilin vuoksi. Siinä tapauksessa tätä kannattaa seurata erittäin tarkasti!
